En los últimos años, dihidromiricetina (DHM), como compuesto flavonoide con una amplia gama de actividades biológicas, ha sido ampliamente estudiado por sus posibles efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antidiabéticos y antitumorales. En particular, el mecanismo de acción de la DHM en la regulación de la diabetes tipo 2 (DM2) ha sido respaldado por una gran cantidad de estudios. Este artículo explorará el mecanismo de acción de DHM y sus perspectivas enaplicaciones antidiabeticas.
Mecanismo molecular de acción de la dihidromiricetina.
1. Predicción de objetivos y red de interacción proteína-proteína (PPI)
Para revelar el potencial de la DHM en la lucha contra la diabetes, los investigadores utilizaron la base de datos suiza de predicción de objetivos para seleccionar 72 objetivos potenciales de DHM y la combinaron con el análisis de objetivos relevante de DM2 para obtener 35 objetivos comunes, que son de importancia clave para el mecanismo. de acción de la DHM en la diabetes. Un análisis adicional de la red de interacción proteína-proteína (PPI) mostró que los 35 objetivos que el DHM puede afectar interactuaron a través de 168 bordes de conexión para construir una red funcionalmente activa. Las proteínas centrales de esta red incluyen MAPK14, PPARG y VEGFA, que están estrechamente relacionadas con la aparición y el desarrollo de DM2.
La red PPI muestra que la DHM puede interferir con los procesos biológicos y las vías de señalización relacionados con la diabetes al afectar la interacción de proteínas clave, logrando así el efecto de regular los niveles de azúcar en sangre.
2. Enriquecimiento de GO y análisis de la vía KEGG basado en farmacología de red
El análisis de enriquecimiento de GO reveló que la DHM tiene múltiples procesos biológicos (BP) importantes en la DM2, incluida la regulación negativa de la expresión génica, la regulación positiva de la actividad de la MAP quinasa, la angiogénesis, etc.; Además, en términos de función molecular (MF), DHM también demostró que tiene unión enzimática y homodimerización de proteínas. En términos de componentes celulares (CC), el papel de la DHM se concentra en la matriz extracelular y el complejo receptor, lo que indica que la DHM desempeña un papel potencial en la regulación de la estructura y función celular.
Los resultados del análisis de la vía KEGG mostraron que la DHM estaba significativamente enriquecida en múltiples vías relacionadas con la patología de la diabetes, como la vía de señalización PI3K-Akt, la vía de señalización IL-17 y la vía de señalización HIF-1. La actividad de estas vías es crucial para la transmisión de señales de insulina, la regulación de las respuestas inflamatorias, el metabolismo celular y otros procesos biológicos, lo que respalda aún más el potencial de la DHM en la lucha contra la diabetes.
3. Análisis de la red componente-objetivo-enfermedad-vía
Al construir la red "componente-objetivo-enfermedad-vía", las vías y objetivos clave de DHM y la diabetes se muestran de manera más intuitiva. Se descubrió que los objetivos clave de DHM, como MAPK14, PPARG y VEGFA, estaban involucrados en múltiples vías relacionadas con la diabetes, incluida la vía de señalización MAPK, la vía de señalización PI3K-Akt y la vía de resistencia endocrina. Estos objetivos desempeñan un papel fundamental en la regulación de la proliferación celular y las respuestas antioxidantes y antiinflamatorias, proporcionando un fuerte apoyo al mecanismo antidiabético de la DHM.
En esta red, la vía de señalización MAPK y la vía de señalización PI3K-Akt se consideran vías importantes para que DHM afecte el curso de la diabetes. Específicamente, la vía MAPK desempeña un papel regulador importante en la proliferación y diferenciación celular y en la respuesta al estrés antioxidante, mientras que la vía PI3K-Akt está directamente relacionada con la señalización de la insulina y puede regular eficazmente la síntesis de glucógeno, la supervivencia celular y la absorción de glucosa.
Efectos fisiológicos y bioquímicos de la dihidromiricetina en ratones diabéticos.
En experimentos con animales, la DHM mostró efectos hipoglucemiantes significativos en ratones modelo diabéticos (como los ratones db/db). Después del tratamiento con DHM, el nivel de glucosa en sangre de los ratones se redujo significativamente (p.<0.001), and the levels of total cholesterol (TC), triglycerides (TG) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in their serum were significantly reduced (p<0.0001), while the level of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was increased. These results show that DHM has a significant improvement effect on the lipid profile and metabolic disorders of diabetic mice.
Además, la DHM también alivió el daño hepático relacionado con la diabetes al reducir significativamente los indicadores de estrés oxidativo (niveles de ALT, AST y ROS) en el hígado y aumentar el nivel de la enzima antioxidante GSH-Px. Estos efectos indican que la DHM puede aliviar eficazmente la respuesta al estrés oxidativo de los ratones diabéticos y proteger la función hepática.
Efectos sobre la expresión genética.
Los datos de expresión genética mostraron además que la DHM puede regular significativamente la expresión de múltiples genes relacionados con el metabolismo en el hígado de ratones diabéticos. DHM mejoró el estado metabólico de los ratones al inhibir la expresión de genes proinflamatorios y mejorar la expresión de genes antioxidantes. Dosis altas de DHM mostraron una dependencia significativa de la dosis en la regulación de la expresión de genes metabólicos específicos (como VEGFA y MAPK14), lo que indica que la DHM tiene un fuerte potencial regulador de genes metabólicos.
Regulación bidireccional de dihidromiricetina en las vías de señalización PI3K/AKT y MAPK
Mediante el estudio de las vías de señalización PI3K/AKT y MAPK, se descubrió que la DHM puede activar la vía de señalización PI3K/AKT e inhibir la vía de señalización MAPK. Esta regulación bidireccional es la clave de su efecto antidiabético. En el tejido hepático de ratones diabéticos, la DHM aumentó significativamente la expresión de la proteína AKT en la vía de señalización PI3K/AKT, mejorando así la absorción de glucosa y la sensibilidad a la insulina. Al mismo tiempo, DHM reguló negativamente la proteína MEK en la vía MAPK, lo que indica que tiene el potencial de inhibir las respuestas inflamatorias relacionadas con la diabetes.
La activación de la vía de señalización PI3K/AKT ayuda a aumentar la captación y utilización de glucosa, mientras que la inhibición de la vía de señalización MAPK puede reducir la liberación de factores proinflamatorios. Esta doble regulación es de gran importancia para el control del azúcar en sangre, la inhibición de la respuesta inflamatoria y el equilibrio metabólico en pacientes diabéticos.
Análisis de acoplamiento molecular
El análisis de acoplamiento molecular mostró además que DHM tiene una fuerte afinidad con proteínas diana clave, especialmente con dianas como MMP9, MAPK14 y VEGFA. La unión de DHM a estos objetivos le ayuda a inhibir la degradación de la matriz extracelular, regular la respuesta inflamatoria y promover la angiogénesis, ayudando así a mejorar la patología diabética.
Los sitios de unión de DHM a estos objetivos se encuentran en residuos de aminoácidos como ALA{{0}} y LEU-243, respectivamente, con energías de unión de -10.2 kcal/mol a -7.0 kcal/mol. Estos sitios de unión de alta afinidad verifican aún más el papel potencial de la DHM en la regulación de objetivos relacionados con la diabetes.
Referencia: Wen, X.; Lv, C.; Zhou, R.; Wang, Y.; Zhou, X.; Qin, S. El mecanismo molecular subyacente al efecto terapéutico de la dihidromiricetina en la diabetes mellitus tipo 2 basado en farmacología de red, acoplamiento molecular y transcriptómica. Alimentos 2024, 13, 344.https://doi.org/10.3390/foods13020344 (en inglés)
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